Der familiär erbliche Brustkrebs (Mammakarzinom): klinisch-medizinische, genetische und psychosoziale Aspekte

Der familiär erbliche Brustkrebs (Mammakarzinom): klinisch-medizinische, genetische und psychosoziale Aspekte​ - ein Biologie Referat

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Der familiär erbliche Brustkrebs (Mammakarzinom): klinisch-medizinische, genetische und psychosoziale Aspekte

1 Einleitung

Der weitaus größte Teil der Zeit, die der Mensch auf der Erde existierte, war von einer Fülle lebensbedrohlicher Krankheiten geprägt, gegen die man machtlos war. Erst seit wenigen Generationen hat die moderne Medizin es möglich gemacht, vielen Gebrechen die Aussichtslosigkeit zu nehmen und das Leben in dieser Hinsicht sorgloser werden zu lassen. Doch selbst die moderne Forschung kann bis heute längst nicht alles erklären, und es gibt Krankheiten, die nach wie vor als Geißeln der Menschheit betrachtet werden. Eine dieser Geißeln ist die Krebserkrankung, die in Form des hereditären Mammakarzinoms in dieser Arbeit näher betrachtet werden soll.
In vielerlei Hinsicht ist die Brust der Frau ein Phänomen. Zum einen ist sie ein erotisches Symbol der Liebe und eine Quelle lebensnotwendiger Nahrung für den Säugling, zum anderen ist sie für viele eine Brutstätte der Angst, liegt hier doch der Ursprung einer der häufigsten Tumorarten bei Frauen in Deutschland [Hampl 1997]. Selbst in der männlichen Bevölkerung erkrankt immerhin jeder Tausendste im Laufe seines Lebens an Brustkrebs [Hofferbert 1998]. Insgesamt sind 90 – 95 % dieser Fälle durch komplexe Interaktionen von endogenen und exogenen Faktoren erworben und gelten als sporadischer Tumor. Bei etwa 5 – 10 % tritt jedoch eine genetische Disposition und eine familiäre Häufung der Erkrankung in aufeinander folgenden Generationen auf, wodurch sie als erblich (hereditär) eingestuft werden [Hofferbert 1998]. Hierbei wird nicht der Krebs im eigentlichen Sinne vererbt, sondern die Veranlagungen, welche die Entstehung bestimmter Neoplasien begünstigen. 1990 hat die Gruppe um Marie Claire King (Universität Berkeley) das erste Mal bewiesen, dass in einigen Familien ein einzelnes Gen für die Entwicklung von Brustkrebs verantwortlich gemacht werden kann. Bei gehäuft auftretenden Mamma- und Ovarialkarzinomen ist diese genetische Disposition inzwischen in Form von Mutationen in den zwei Tumorsuppressorgenen BRCA 1 und BRCA 2 (BReast CAncer 1 und 2) als Ursache isoliert worden. Mittlerweile sind etwa 50 verschiedene ,,hereditary cancer syndroms“ bekannt [Müller 1995]. So ermöglicht es die moderne Gentechnik, Mitglieder betroffener Familien schon im Vorwege genetisch zu testen und ein individuelles Vorsorgeprogramm zu entwickeln. Immerhin steigt das Erkrankungsrisiko bei Mutationsträgern von 10 % auf 60 % (BRCA 2) bis 80 %(BRCA 1) und ist häufig schon vor dem 50. Lebensjahr, also prämenopausal, zu beobachten[Hofferbert 1998]. Diese Erkenntnisse haben unter anderem zur Definition sogenannter Hochrisikofamilien geführt und liegen den Indikationskriterien für Genuntersuchungen im Förderprogramm der Deutschen Krebshilfe zu Grunde.
Trotz der neuen Möglichkeiten und Erfolge darf nicht die Tatsache vergessen werden, dass die Entdeckung dieser genetischen Prädisposition wichtige Fragen aufwirft. Was bedeutet es, Mutationsträger zu sein? Wie lebt man mit der Diagnose ,,Hochrisikopatient“, wie gehen die Patienten mit den Ängsten um? Wie sicher sind präventive Maßnahmen, und, bezogen auf die Frage der Brustentfernung (Mastektomie), wie radikal dürfen sie ausfallen,? Wie ist der heutige Stand der Forschung und wie sollten Betroffene beraten werden? Letztlich die Frage, was bedeutet das alles für die Zukunft der Medizin?
Demzufolge enthält diese Arbeit:
· die klinisch-medizinischen Aspekte der Brustkrebserkrankung (Kapitel 1),
· die genetischen Grundlagen der Gene BRCA 1 und BRCA 2 nach dem heutigen Wissensstand (Kapitel 2) und
· psychosoziale Überlegungen, die sich unter den Bedingungen der neuen Erkenntnisse ergeben (Kapitel 3) 1

2 Klinisch-medizinische Aspekte

Das Wissen über den Verlauf der Brustkrebserkrankung ist eine maßgebliche Voraussetzung für die stadiengerechte Planung und Durchführung der Primär- und Zusatztherapie. Eine differenzierte Diagnose und die histologische Untersuchung sind ebenfalls äußerst wichtige Grundlagen, damit die Behandlung erfolgreich verlaufen kann. Daher erfordert eine solch komplexe Erkrankung die Zusammenarbeit von Klinikern, Radiologen, Pathologen und Chirurgen.
Erkenntnisse aus der Histologie der Mammakarzinome lassen verschiedene Formen und Stadien erkennen, auf die in Kapitel 2.1 näher eingegangen werden soll.

2.1 Morphologische Grundlagen [Beck 1994]

Das Mammakarzinom entwickelt sich wie viele andere Organkrebse in zwei Phasen über histologisch erkennbare präinvasive Stadien. Nach grundlegenden Untersuchungen entstehen die meisten Formen der Mammakarzinome in den peripheren Brustdrüsenanteilen der Milchgänge, welche in die Läppchenstrukturen einmünden. Diese Einheiten sind aus histogenetischer Sicht die Orte der frühen Kanzerogenese des Drüsenepithels. Hier entstehen die beiden Hauptformen der ,,In-situ“-Karzinome (Carcinoma lobulare in situ, Carcinoma ductale in situ), aus denen sich die invasiven Formen (invasiv lobuläres und invasiv duktales Karzinom) entwickeln. Die duktalen Tumoren machen ca. 85 %, die lobulären 10 – 15 % aller Mammakarzinome aus [Thomsen 1981]. Diese histogenetische Betrachtungsweise führte schließlich zur Grundlage der heute gültigen WHO-Klassifizierung der Mammakarzinome in der Histopathologie
(siehe Tab. 1).
Die von der Histogenese der frühen Karzinomentwicklung abgeleitete Einteilung der Tumortypen basiert nicht nur auf den unterschiedlichen Erscheinungsformen der Struktur, sondern beinhaltet eine Reihe wesentlicher Unterschiede in der Tumor-biologie und der Tumorausbreitung. Sie ist in hohem Maße auch mit dem Problem der Multifokalität und Multizentrizität verknüpft.

Diese grundlegenden Kenntnisse der histologischen Klassifikation der Mammakarzinome sind für die operative Primärtherapie wertvoll, da die Topographie und Pathogenese der Mammakarzinomentwicklung bei der Indikationsstellung brust-erhaltender operativer Verfahren Berücksichtigung finden müssen. Daher soll im Folgenden auf die einzelnen Tumortypen im Hinblick auf ihre charakteristischen Ausbreitungsmuster näher eingegangen werden.

Tabelle 1:
Einteilung der Mammakarzinome in der speziellen Pathologie nach WHO (1981)


Nicht invasive Mammakarzinome

· intraduktales Karzinom
· lobuläres Karzinom


Invasive
Mammakarzinome

· invasiv-duktales Mammakarzinom (NOS: Not Otherwise
Specified)
· invasiv-duktales Mammakarzinom mit vorherrschender intraduktaler Komponente (ECDIS: Exzessives Carcinoma ductale in situ mit einem Vorherrschen des CDIS > 25 % der Tumorschnittfläche)
· invasiv-lobuläres Mammakarzinom (eigene Entität ohne
Subtypen)
· invasiv-duktale Mammakarzinome mit spezieller
Differenzierung:
tubuläres Karzinom
papilläres Karzinom
medulläres Karzinom
adenoidzystisches Karzinom
sekretorisches Karzinom
apokrines Karzinom
Morbus Paget
andere Karzinome mit seltener Differenzierung der Wuchsform


Quelle: Beck 1994
2.1.1 Nicht-invasive Mammakarzinome

Die atypische Drüsenepithelentwicklung in den Milchgängen und den Läppcheneinheiten der Brustdrüse können zu zwei unterschiedlichen Karzinomvorstufen führen: das Carcinoma ductale in situ (CDIS) und das Carcinoma lobulare in situ (CLIS).

1. Carcionoma ductale in situ (CDIS)

Das Carcinoma ductale in situ entwickelt sich von den terminalen Milchgängen über eine zunehmende Entartung der die Gänge auskleidenden Epithelschicht. Es wird auch als intraduktales Mammakarzinom bezeichnet. Die geläufigste Form dabei ist der solide, obstruktiv wachsende Typ [Thomsen 1981]. Während des Tumorwachstums werden die terminalen Milchgänge zunehmend erweitert, so dass eine Brückenbildung zwischen den Gängen oder Wucherungen in den Ganglumina entstehen. Mit diesen intraluminalen Wucherungen geht häufig die Einlagerung von Mikrokalk einher. Die sich hier ansammelnden Kalziumpräparate können einen Durchmesser von mehreren 100 µm erreichen und stellen in charakteristischer Gruppierung, Dichte und Korngröße in der Röntgendiagnostik ein Leitsymptom des duktalen Karzinoms dar[Thomsen 1981]. Diese Mikrokalzifikationen sind nicht in jedem Fall vorhanden und betreffen häufig nur umschriebene Areale der intraduktalen Karzinomentwicklung.
Nach Thomsen (1981) stellen sie allein oder in Kombination mit anderen Kriterien das größte Kontingent unter den mammographisch induzierten Biopsien dar. Der Anteil histologisch positiver Befunde bei Mikrokalzifikationen variiert je nach mammographischer Technik und Indikationsstellung zwischen 8 % und 24 %. Die Mikroverkalkungen geben darüber hinaus direkte oder indirekte Hinweise auf krebsähnliche Veränderungen und Präkanzerosen (Mastopathie Grad III, CLIS). Unter Einbeziehung dieser potentiell bösartigen Befunde erhöht sich der Anteil klinisch bedeutsamer Treffer bei Mikrokalzifikationen auf 25 – 30 % der untersuchten Fälle. Zwei bis drei negative Biopsien sind dabei der Preis für die Entdeckung einer potenziell oder manifest bösartigen Veränderung.

Ausgehend von den terminalen Milchgängen können tapetenförmig weitere Bereiche von der Karzinomentwicklung erfasst werden. Die krebsartig veränderten Drüsenepithelien können so bis in die Haut der Brustwarze bzw. deren Hof vorwachsen und hier das klinische Bild des Mamillenekzems hervorrufen. Ebenso kann auf der anderen Seite die Struktur der Drüsenläppchen von dem entarteten Epithel befallen werden, das mit dem Begriff der ,,Kanzerisierung von Lobuli“ beschrieben wird.
Ein großes Problem des Carcinoma ductale in situ ist die quantitative Erfassung der Veränderung der Brustdrüse. Einerseits muss bei den bisher umschriebenen Formen bei einer Flächenausdehnung von 2,5 cm nicht mit einer Lymphknoten-metastasierung gerechnet werden. Andererseits finden sich bei größeren Geschwulsten des intraduktalen Mammakarzinoms mit zunehmender Flächenausdehnung trotz fehlendem Nachweis invasiven Wachstums Lymphknoten-metastasen (sog. histologisch okkulte Invasionen). Daraus ergibt sich die Notwendigkeit, auch bei diagnostiziertem nicht-invasiven Wachstum eine sorgfältige Lymphknotenentfernung durchzuführen.
Die biologische Bedeutung dieser Karzinomvorstufe besteht darin, dass innerhalb eines Intervalls von 10 Jahren mit einer Veränderung zum invasiven Karzinom zu rechnen ist. Im Vergleich zum Karzinoma lobuläre in situ ist das multizentrische Auftreten und die beidseitige Lokalisation eines Carcinoma ductale in situ seltener. Umschriebene Formen des CDIS (maximaler Größendurchmesser 2,5 cm) werden heute bezüglich der Eignung für eine brusterhaltende Therapie in Studien untersucht.

2. Carcinoma lobulare in situ (CLIS)

Die intraepitheliale Karzinomentwicklung, die ihren Ausgangspunkt in den Läppchenstrukturen der Brustdrüse hat, unterscheidet sich schon im Zellbild grundlegend von dem CDIS: Das lobuläre Karzinom in situ ist charakterisiert durch gleichartige, meist kleinzellige Tumorepithelien mit auffallender Helligkeit des Zellplasmas. Die entarteten Drüsenepithelien füllen die Drüsenendstücke aus und haben eine ausgedehnte Erweiterung der Läppchenstruktur zur Folge. Das Volumen der Drüsenläppchen nimmt damit im Vergleich zur Normalstruktur erheblich zu. Sekundär kann auch ein Übergreifen auf die terminalen Gangsegmente stattfinden. Charakteristisch für das CLIS ist das gleichzeitige Entstehen in mehreren Drüsenläppchen, ohne dass mit Mikrokalzifikationen gerechnet werden kann. Daher ist diese Karzinomvorstufe in der Frühdiagnostik mit den konventionellen Methoden der Mammographie und Sonographie in den meisten Fällen nicht erfassbar. Die Quantität der CLIS-Herde, also die Anzahl befallener Läppchen, ist aber ein wesentlicher Wegweiser für die operative Entfernung und muss im histologischen Befund detailliert beschrieben sein. Die operative Therapie erfordert daher eine enge Zusammenarbeit von Histopathologen, Operateuren und Radiologen.
Bezüglich der biologischen Wertigkeit des lobulären Karzinoms in situ wird heute von einem Zeitintervall von 15 Jahren ausgegangen, bevor es sich zu einem invasiven Karzinom entwickelt. Gehäuftes Auftreten wird vor allem bei einer anamnestisch erhobenen familiären Vorbelastung beobachtet. Diese ist häufig gekoppelt mit beidseitigem Befall, einer Multifokalität und Multizentrizität
des CLIS.

2.1.2 Invasive Mammakarzinome

Aus den beiden oben beschriebenen Karzinomvorstufen (Carcinoma ductale bzw. lobulare in situ) entwickeln sich im Laufe der Zeit die beiden Hauptformen invasiver Mammakarzinome: das invasiv-duktale und das invasiv-lobuläre Mammakarzinom.

1. Das invasiv-duktale Mammakarzinom

Das invasiv duktale Karzinom ist der häufigste Tumortyp, der bei 60 – 70 % der Fälle auftritt. Ausgehend von der intraduktalen Entwicklung in den Enden der Milchgänge dringen die karzinomatös entarteten Drüsenepithelzellverbände frühzeitig invasiv in das umliegende Fett- und Bindegewebe ein. Die Außenbezirke des Tumors erscheinen sehr zellreich. Im Zentrum des Tumorknotens findet sich eine zunehmende Bindegewebsbildung (Fibrosierung) mit relativer Zellarmut. Das ergibt bei der Mammographie die typische sternförmige Tumorbildung mit zentralem Tumorschatten. Äußerlich sichtbar sind die Auswirkungen der zentralen Fibrosierung, die in Form von Einziehungen der Haut und des Brustwarzenkomplexes auftreten können. Der frühzeitige invasive Befall der Lymphspalten in den äußeren Tumorarealen ist die Voraussetzung für eine Lymphknotenmetastasierung im Achselbereich bzw. eine generalisierte Metastasierung. Diese häufigste Form des invasiv-duktalen Tumors ist in seiner biologischen Bedeutung charakterisiert durch Tumorknoten, welche frühzeitig im Mammogramm erkannt bzw. von der Patientin als tastbare Tumoren selbst entdeckt werden können. Das meist unifokale Auftreten ist die Voraussetzung für eine in den meisten Fällen brusterhaltende Primärtherapie.
Das invasiv-duktale Mammakarzinom bildet neben der beschriebenen Hauptform verschiedene Subtypen (siehe Tabelle 1), die für das Thema dieser Arbeit nicht relevant sind und daher nicht näher beschrieben werden sollen.

2. Das invasiv-lobuläre Mammakarzinom

Die zweite Hauptform der Brusttumoren wird vom invasiv-lobulären Mammakarzinom gebildet. Diese Form des Mammakarzinoms stellte eine eigene Form dar und hat im Gegensatz zum invasiv-duktalen Tumor keine weiteren Untergruppen. Es ist charakterisiert durch Kleinzelligkeit der invasiven wachsenden Tumorepithelzellverbände, die das Brustdrüsengewebe durchdringen. Dabei können intakte Milchgänge von außen infiltriert werden. Weiterhin besteht eine auffallende Gleichartigkeit der Zellverbände ohne stark veränderte Zellteilungsrate. Der diffuse Befall des intakten Drüsengewebes führt selten zur charakteristischen Knotenbildung und ergibt häufig eine negative Mammographie bzw. eine verminderte Strahlentransparenz.
Die biologische Bedeutung des invasiv-lobulären Mammakarzinoms in Hinsicht auf die operative Therapie besteht in der genannten Unschärfe der Knotenbildung und dem häufig späten Erkennen der malignen Entartung. Wie beim Carcinoma lobulare in situ bereits beschrieben, ist insbesondere bei familiärer Belastung die Multifokalität und Multizentrizität ein Problem. Kleine (< 3 cm) invasiv-lobuläre Mammakarzinome ohne nachgewiesene Multifokalität bzw. Multizentrizität sind für eine brusterhaltende Therapie geeignet.
Die dargestellten Charakteristika der genannten Karzinome und ihrer Vorstufen, welche mit den WHO-Klassifikationen verknüpft sind, enthalten eine Fülle wichtiger Informationen für den Kliniker, der die Entscheidung zur Wahl des Operationsverfahrens zu treffen hat. Dennoch ist die Mammakarzinomerkrankung im Einzelfall ein individuelles Ereignis, das sich nur ungefähr in die WHO-Einteilung einfügen lässt. Meistens zeigt die Erfahrung in der Histologie, dass häufig Mischformen der oben beschriebenen Tumortypen vorliegen, die nur nach ihrer überwiegenden Wuchsform klassifiziert werden können.

2.1.3 Besonderheiten bei BRCA 1-/2-Karzinomen [Untch 1998]

Mehrere Studien weisen histologische Unterschiede zwischen erblichen und erworbenen Formen von Brustkrebs bezüglich Ploidie und Grading (histopathologische Prognosefaktoren) auf. Zum Beispiel sind BRCA 1-assoziierte Tumoren signifikant häufiger aneuploid gegenüber nicht hereditären Karzinomen
(87 % vs. 65 %) und wiesen häufiger (61 % vs. 27 %) ein Grading 3 auf. Auffallend seltener gegenüber den sporadischen (20 % vs. 35 %) und auch BRCA 2-Tumoren sind bei BRCA 1-assoziierten Karzinomen duktale In-situ-Karzinome. Ebenso waren BRCA 1-Karzinome häufiger östrogen- und progesteronrezeptor-negativ als sporadische Tumoren.
Darüber hinaus ergeben sich auch histopathologische Unterschiede unter den Subgruppen hereditärer Mammakarzinome. So findet sich ein Grading 3 in BRCA 1-Tumoren in 66 % im Vergleich zu 41 % bei BRCA 2. Tubuläre und auch lobuläre Karzinome werden wiederum häufiger bei BRCA 2-assoziierten Tumoren gefunden, wobei insgesamt eine größere Heterogenität dieser Karzinome beobachtet wird.
Aufgrund der deutlich ungünstigeren histopathologischen Charakteristika ist zu erwarten, dass sich auch die klinischen Verläufe hereditär bedingter Tumorerkrankungen von denen sporadischer unterscheiden. Hierzu liegen in der Literatur unterschiedliche Aussagen vor. Einerseits wird berichtet über eine niedrigere Rezidivrate und längere Überlebenszeit bei BRCA 1-Mutations-trägerinnen mit Mammakarzinom, wobei keine Aussage zum Tumorstadium gemacht wird. Andererseits ergaben neuere Untersuchungen hingegen nach Angleichung der Tumorstadien keine signifikant unterschiedlichen Überlebens- oder Rezidivraten bzw. sogar ein tendenziell schlechteres Outcome für Patientinnen mit hereditär bedingten Tumoren. Außerdem wurden im Vergleich zu sporadischen Mammakarzinomen signifikant häufiger kontralaterale Tumoren gefunden.
Beim Mammakarzinomgewebe des Mannes ergab sich ebenfalls ein hoher Anteil an Grading 3-Tumoren, ohne dass diese mit einer signifikant schlechteren Prognose korrelierten gegenüber dem sporadischen Brustkrebs der Frau.
Beim Ovarialkarzinom ergaben sich für hereditär bedingte oder sporadische Formen keine derartigen Unterschiede bezüglich histopathologischer Unterformen. Bei Betrachtung des Krankheitsverlaufs ergaben sich allerdings in der retrospektiven Untersuchung einige Unterschiede. Auch bei fortgeschrittenen Stadien war die mediane Überlebenszeit bei erblichen Formen gegenüber sporadischen deutlich länger (77 Monate vs. 29), der Verlauf damit günstiger.
Die Relevanz solcher Ergebnisse wird anhand tumorbiologischer Überlegungen deutlich: Das bei BRCA 1-assoziierten Tumoren gehäuft auftretende Grading 3 sowie der geringe Anteil an In-situ-Karzinomen könnte darauf hinweisen, dass diese Tumoren die Karzinogenese schneller durchlaufen, rascher proliferieren und damit eine hohe Anzahl an Intervallkarzinomen auftritt. Da gerade der Mikrokalk als Charakteristikum des DCIS die mammographische Früherkennung erlaubt, könnte darüber hinaus die Wertigkeit der Mammographie in dieser speziellen Hochrisikogruppe eingeschränkt sein. Es könnte sogar bei Frauen mit genetischer Prädisposition für Brustkrebs eine höhere Strahlensensibilität auch gegenüber diagnostischer Strahlenbelastung bestehen. Es bestehen dafür bisher zwar keine Beweise, aber es könnte zu einem geringen Anstieg der strahleninduzierten Karzinome kommen. Insgesamt muss in Studien geklärt werden, inwieweit die bekannten klinischen Screeningverfahren auch in diesen Hochrisikogruppen die Erkrankungsrate bzw. Mortalität senken können.

2.2 Diagnostik des Mammakarzinoms

Für eine erfolgversprechende Therapie des Mammakarzinoms ist der Zeitpunkt der Entdeckung des Tumors von maßgeblicher Bedeutung. Die Qualität der Diagnoseverfahren kann daher einen erheblichen Einfluss auf die Prognose der Erkrankung haben.

Grundsätzlich kann man die diagnostischen Verfahren in zwei Kategorien unterteilen: invasive (hier die Biopsie) und nicht-invasive wie die körperliche Untersuchung, Mammographie, Sonographie und Kernspintomographie.

Nicht-invasive Methoden

Im Rahmen der jährlichen Vorsorgeuntersuchungen haben vorrangig die nicht-invasiven Methoden eine Bedeutung erlangt. Hierzu zählt in erster Linie die körperliche Untersuchung, die nach Tiling (1998) folgendermaßen durchgeführt werden sollte:
Die wichtigsten äußerlichen Voraussetzungen sind gute Lichtverhältnisse und ein komplett entkleideter Oberkörper. Bezogen auf die Patientin ist direkt nach der Periodenblutung die beste Zeit für eine Untersuchung, da die Mammae dann weniger empfindlich und gespannt sind. Für die eigentliche Untersuchung hat sich folgender Ablauf bewährt:
· Inspektion in unterschiedlichen Positionen (Arme seitlich, Arme über dem Kopf, Oberkörper nach vorne und Arme hängend, Hände in die Hüften gestemmt)
· Untersuchung der Lymphknoten (Abtasten der supra- und infraklavikulären und der axillären Lymphknoten)
· Palpation der Mammae (Patientin liegt auf einer festen Unterlage, es wird von den Mammillen spiralförmig bis zum Brustansatz abgetastet)

Da diese Untersuchungen vom Arzt nur jährlich durchgeführt werden, kommt der monatlichen Selbstuntersuchung eine große Bedeutung zu. Das beweisen auch die Umstände in der onkologischen Ambulanz der I. Universitäts-Frauenklinik München. Von den jährlich über 400 neu an Brustkrebs erkrankten Patientinnen, die sich hier vorstellen, hat die Mehrzahl das Karzinom selbst entdeckt [Tiling 1998].
Sollten sich bei der körperlichen Untersuchung suspekte Befunde in Brust- oder Lymphknotenregion ergeben, müssen weitere Maßnahmen eingeleitet werden. Zunächst stützt man sich dabei auf bildgebende Verfahren, wie die Mammographie. Diese wird in Deutschland ohnehin ab dem 40. Lebensjahr in 2-jährlichen, ab dem 50. Lebensjahr in jährlichen Abständen Bestandteil der Vorsorgeuntersuchung.
Laut www.Krebsinfo.de müssen Mammographien in zwei Ebenen angefertigt werden, da bei Aufnahmen in nur einer Ebene ein diagnostischer Verlust von 20 % zu erwarten ist. Die mittlere effektive Dosis der Mammographie beiderseits in zwei Ebenen beträgt ca. 0,5 mSv. Damit liegt der Wert im Niedrigdosisbereich, und es ist normalerweise kein erhöhtes Strahlenrisiko zu erwarten. Bei einer bestimmten Form des genetisch bedingten Mammakarzinoms, dem Ataxia-teleangiectasia (AT)-Gen (in Kapitel 3.5.1 näher beschrieben), ist jedoch besondere Vorsicht geboten. Die Zellen von Patientinnen mit einer AT-Gen-Mutation weisen eine auffallende Empfindlichkeit gegenüber Röntgenstrahlen auf [Müller 1995]. Prophylaktische Mammographien können hier zum Auslöser der Erkrankung werden und damit eher schaden als nutzen. Betroffene der AT-Gen-Mutation und auch anderweitig genetisch belastete junge Frauen mit einem dichten Brustdrüsenkörper und daher eingeschränkter mammographischer Beurteilbarkeit sollten einer Screeningmethode ohne Strahlenbelastung wie Sonographie oder Kernspintomographie unterzogen werden.

Invasive Methoden [Tiling 1998]

Bei den heute gut entwickelten bildgebenden Verfahren und ihrer kompetenten Interpretation durch erfahrene Diagnostiker gelingt es, ca. 95 % der invasiven Karzinome nachzuweisen. Da diese aber keinen Malignitätsbeweis liefern können, wird die invasive Diagnostik praktisch als Voraussetzung für die Einleitung der operativen Therapie angewendet. Unpassend auch noch als Probeexzision bezeichnet, sollte sie in der Abklärungskaskade aber an letzter Stelle stehen.
Bildgesteuerte perkutane Stanzbiopsien erreichen eine diagnostische Sicherheit von knapp unter 100 %. Sie sind für die Patientin wenig belastend und ohne kosmetische Folgen, doch leider werden diese Möglichkeiten nicht ausgeschöpft. Auch vorschnelle operative Maßnahmen sollten die gezielte Mammadiagnostik nicht überspringen.
Bei klinischem Befund sind ohne bildgebende Hilfe die Feinnadelaspiration und die Feinnadelbiopsie möglich. Bei Haut- und Subkutanbefunden hat sich der Einsatz der Hautstanze mit einem Durchmesser von 2 – 6 mm bewährt. Man erhält so für die histologische Untersuchung einen Stanzzylinder, wobei außer einer Lokalanästhesie und einem Druckverband kein weiterer Aufwand zu betreiben ist. Dagegen ist die diagnostische Extirpation wiederum an bestimmte chirurgische Gesetzmäßigkeiten gebunden (kosmetische Schnittführung, präoperative Einfärbung, komplette Entfernung etc.), die eine Vorabklärung durch eine Biopsie sinnvoll erscheinen lässt.

Genetische Diagnostik

Seit einigen Jahren bewegt sich die Forschung auf einem völlig neuen Gebiet. Wie bereits erwähnt, sind mehrere Gene bekannt, die für eine Brustkrebserkrankung prädisponieren. Die Möglichkeit der Krebsprävention dank genetischer präsymptomatischer Diagnostik ist so zu einer Herausforderung der heutigen Medizin geworden. Bisher werden aber nur Mitglieder aus nachweislichen Hochrisikofamilien untersucht. Nach Müller (1995) wird dabei wie folgt vorgegangen:
Zuerst sucht man bei einer betroffenen Patientin aus der Risikofamilie nach einer krankheitsauslösenden Mutation. Ist diese isoliert, wird das zu untersuchende Mitglied dieser Familie auf eben diese Mutation hin getestet. Dann gibt es drei Möglichkeiten:
1. Die Patientin hat diese Mutation nicht und hat somit das gleiche Risiko wie die Normalbevölkerung und kann an der Standardvorsorge teilnehmen.
2. Die Patientin hat diese Mutation nicht, könnte aber eine noch nicht identifizierte, krankheitsauslösende genetische Veränderung aufweisen. Das Risiko wird in diesem Falle allein aus der familiären Situation geschätzt.
3. Die Patientin ist Trägerin der Mutation. Sie hat ein erhöhtes Erkrankungsrisiko und benötigt ein besonderes prophylaktisches Screeningprogramm.
Für die häufigen Tumorerkrankungen der Brustdrüse müssen jedoch noch viele
logistische und medizinische Probleme gelöst werden, bevor diese präsymptomatische genetische Diagnostik als eine Routineuntersuchung oder gar für Screeningtests angeboten werden kann. Bei der genetischen Beratung sollte in jedem Fall auf die Möglichkeiten, aber auch auf die Grenzen der Spezifität und Sensitivität der Verfahren hingewiesen werden.

2.3 Therapie des Mammakarzinoms [Tiling 1998]

Die radikale Operationstechnik des Mammakarzinoms wurde in der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts entwickelt. Erst nach Respektierung des systemischen Charakters der Erkrankung ab 1965 kam es zu einer Kehrtwendung in der Chirurgie des Mammakarzinoms. Seit etwa 30 Jahren haben sich die Prinzipien der sicheren lokalen Tumorkontrolle nach dem Grundsatz ,,soviel wie nötig, so wenig wie möglich“ in Verbindung mit Strahlen-, Hormon- und Chemotherapie bewährt.

Die brusterhaltende Operation

Ein für das Selbstwertgefühl der Betroffenen wichtiges brusterhaltendes Verfahren ist möglich geworden, wenn eine sichere Tumorentfernung erreicht werden kann und wenn die Patientin dies wünscht. Die brusterhaltende Operation beinhaltet eine diagnostische Tumorentfernung und die Axillaausräumung. Die Lymphknoten-entfernung ist gegenwärtig Bestandteil sowohl der brusterhaltenden als auch der entfernenden Operationsverfahren. Der Lymphknotenstatus ist ein bedeutender Diagnose- und Prognosefaktor, die Operation aber nicht ganz unproblematisch. Daher wird zur Zeit geklärt, ob andere Prognosefaktoren (z. B. Knochenmarkbefall) eine axilläre Ausräumung der Lymphknoten ersetzen können, wenn sie klinisch frei erscheinen.
Liegt eine Multizentrizität oder eine exzessive intraduktale Wuchsform vor, sollte von einer brusterhaltenden Operation abgesehen werden. Dasselbe wird empfohlen, wenn eine postoperative Bestrahlung von der Patientin abgelehnt wird. Das hohe Lokalrezidivrisiko bei jungen Frauen ist dagegen keine Gegenanzeige für eine brusterhaltende Therapie, denn das Schicksal dieser Frauen entscheidet sich nicht lokal, sondern durch frühe Metastasierung.

Die brustentfernende Operation (Mastektomie)

Die modifizierte radikale Mastektomie unter Erhalt der gesamten Muskulatur wird bei etwa 30 % der Patientinnen erforderlich. Diese hat keine funktionellen Auswirkungen zur Folge, ganz im Gegensatz zur indizierten radikalen Mastektomie. Bei dieser nur sehr selten zur Anwendung kommenden Technik liegt meist eine Infiltration des Muskelgewebes vor, das dann mit entfernt werden muss.
Brustrekonstruktionen mit autologem oder heterologem Material sind in vielen Variationen möglich und aus psychologischer Sicht unbedingt zu begrüßen. Nach rein onkologischen Gesichtspunkten sind diese Rekonstruktionen jedoch nicht ganz unproblematisch.

Radiatio beim Mammakarzinom

Zur brusterhaltenden Operation gehört im Anschluss eine Strahlentherapie der Restbrust mit einer Dosierung von 50 Gy. Diese kontrolliert die trotz weiträumiger Resektion verbliebenen mikroskopischen Tumorreste bei etwa 80 % der Patientinnen. Damit wird die Rate der Rezidive von 30 – 40 % nach 5 – 10 Jahren ohne Bestrahlung auf 5 – 10 % gesenkt. Eine Strahlentherapie der regionären Lymphknoten ist nur bei Befall indiziert.
Die Radiotherapie nach der brusterhaltenden Operation hat ihre unstrittige Berechtigung als Standardbehandlung, da zusätzlich bestrahlte Patientinnen seltener wegen Lokalrezidiven mastektomiert werden müssen. Auch die psychologischen und wirtschaftlichen Belastungen sind durch die Senkung der Rezidivrate geringer.

Chemotherapie des Mammakarzinoms

Das Mammakarzinom gilt als chemosensibel, die Chemotherapie ist daher Bestandteil vieler Therapieschemata.
Durch die primäre Chemotherapie kann beispielsweise ein großer Tumor operabel gemacht und sogar eine brusterhaltende Therapie ermöglicht werden. Besonders die sehr schlechten Prognosen beim inflammatorischen Mammakarzinom können durch diese Therapieform evtl. mit anschließender Knochenmarktransplantation oder Stammzellreinfusion grundlegend geändert werden.
Ebenso ist die Chemotherapie im Rahmen der Primärbehandlung zur Sanierung potenzieller okkulter Fernmetastasen indiziert.
Umfangreiche Metaanalysen haben den Vorteil dieser Therapie bewiesen, es bleibt allerdings problematisch, das individuelle Risiko und den Nutzen für die jeweilige Patientin zu bestimmen. Es ist immer noch unklar, welche Chemotherapie oder hormonablativen Maßnahmen am effektivsten sind. Die Chemotherapie geht auch nach wie vor mit einer hohen Nebenwirkungsrate einher.

Hormontherapie des Mammakarzinoms

Hormone weisen in der Ätiologie des Mammakarzinoms eine Schlüsselstellung auf und sind daher seit über 100 Jahren im therapeutischen Einsatz. Von der anfänglichen Ovarektomie ist man übergegangen zu einer spezialisierten individuellen Therapie, die vom Östrogen- und Progesteronstatus des Tumors, von seiner Klassifikation und vom Menopausenstatus der Patientin abhängig ist. Im Allgemeinen wird eine Hemmung des endogenen Östrogens angestrebt, die auf unterschiedliche Weise erreicht werden kann (z. B. durch Ovarektomie, Antagonisierung des Estrogens, Hemmung der ovariellen Produktion etc.). Wegen der im Vergleich zur Chemotherapie geringeren Nebenwirkungen ist die Entscheidung für eine Hormontherapie leichter. Teilweise werden die Medikamente (klassisches Beispiel ist Tamoxifen) nicht nur zur Nachbehandlung eingesetzt, sondern auch bei Risikopatientinnen zur Prävention.

3 Genetische Aspekte [Schernek 1999]

An der Entstehung familiärer Mammakarzinome sind Keimbahnmutationen in verschiedenen Genen ursächlich beteiligt. Zur Zeit sind unter anderem zwei Gene bekannt, die für einen Großteil der Fälle in Hochrisikofamilien verantwortlich sind. Zum einen handelt es sich um das BRCA 1 Gen auf dem langen Arm des Chromosoms 17, zum anderen das BRCA 2 Gen auf dem langen Arm des Chromosoms 13 (derzeit wird BRCA 3 auf Chromosom 8 vermutet [Untch 1998]). Prädisponierende Mutationen werden über einen autosomal dominanten Erbgang weitergegeben und liegen dann in den meisten Fällen als heterozygote Veränderung vor. Im homozygoten Zustand können sie das Risiko für Brustkrebs und Ovarialtumoren erheblich erhöhen. Beide Vertreter gehören der Klasse der Tumorsuppressorgene an, die generell die maligne Entartung einer Zelle verhindern sollen. Die genaue Funktion dieser Tumorsuppressorgene ist bisher lediglich in ihren Grundzügen bekannt:

3.1 Tumorsuppressor- und Protoonkogene [Erbar 1994]

Auf der DNS einer jeden Zelle befinden sich sogenannte Protoonkogene, die man auch als die ,,eigentlichen Krebsgene“ bezeichnet. Das Protoonkogen selbst ist nicht direkt der Auslöser einer malignen Entartung der Zelle. Erst ein dazugehöriges Regulatorgen ist in der Lage, das jeweilige Protoonkogen so zu beeinflussen, dass es zum Onkogen mutiert. Unter diesen Umständen wird ein spezielles Protein gebildet, das eine unkontrollierte Zellteilung auslöst und so ein Tumorwachstum einleitet. Zudem können so veränderte Onkogene über kodierte Proteine ,,normale“ benachbarte Zellen zur Annahme eines neoplastischen Charakters veranlassen. Außerdem fehlt die regulierende Kontaktinhibition, das heißt, es kommt nicht mehr zu einem Stillstand der Zellteilung und des Wachstums bei allseitiger Berührung. So würde es praktisch in jeder Zelle zur Entstehung eines malignen Tumors kommen.
Auf der normalen DNS gesunder Zellen gibt es jedoch neben den Protoonkogenen und den dazugehörigen Regulatoren die so genannten Tumorsuppressorgene (TSG). Diese Genabschnitte kodieren Proteine, die das jeweilige Regulatorgen des Protoonkogens blockieren, sodass die Umwandlung zum Onkogen nicht mehr stattfinden kann.
Diese Schutzwirkung geht verloren, wenn beide Allele eines TSG in einer Zelle mutiert und damit fehlgesteuert sind. Wird die mutierte Form eines Allels mit der Keimbahn vererbt, führt eine spontane Mutation im zweiten Allel auf zellulärer Ebene zur Aufhebung der Tumorsuppression und damit zur Transformation der Zelle. Bei einer ungestörten Funktion der normal aufgebauten DNS ist also der regulierte Ablauf der Zellteilung garantiert.
Das deutsche Ärzteblatt [Holinski-Feder 1998] schreibt, dass es nicht nur diese eine Form der Tumorsuppressorgene gibt, die in erster Linie an der Regulation der Zellteilung beteiligt sind. Zunehmend wird deutlich, dass Mutationen in Genen, die für DNS-Reparatur-Enzyme kodieren, ebenfalls zu Tumorerkrankungen führen. Dabei wird die Zellteilung indirekt beeinflusst, denn die fehlenden Ausbesserungen an der zerstörten DNS können unter anderem auch Mutationen in Genen akkumulieren, die an der Zellteilung mitwirken. Ein Ausfall der Regulation führt dann zu unkontrollierter Teilung und damit zum Tumorwachstum. Somit müssen auch diese Genabschnitte zur Klasse der Tumorsuppressorgene gerechnet werden. Die in dieser Arbeit relevanten Tumorsuppressorgene BRCA 1 und BRCA 2 kodieren Proteine, die nach heutigem Stand der Wissenschaft an eben solchen Reparaturen von DNS-Doppelstrangbrüchen und an der Regulation der Zellteilung beteiligt sind. Eine Tumorentstehung kann hier durch unterschiedliche Gegebenheiten hervorgerufen werden. Liegt eine prädisponierende Keimbahnmutation in einem DNS-Reparaturgen vor, müssen noch das zweite Allel des Reparaturgens sowie beide Allele des Regulatorgens eine Mutation erfahren, bevor die maligne Entartung der Zelle beginnen kann. Tritt eine prädisponierende Keimbahnmutation jedoch in einem Regulatorgen auf, reicht bereits eine zusätzliche somatische Mutation im zweiten Allel, um ein Tumorwachstum zu begünstigen. Wegen des umfangreicheren Mutationsweges verursachen Keimbahnmutationen in Reparaturgenen vermutlich ein geringeres Erkrankungsrisiko als solche in Regulationsgenen. Denn selbst vor dem Hintergrund eines defekten DNS-Reparatur-Systems sind drei weitere somatische Mutationen in ein und derselben Zelle unwahrscheinlicher als lediglich eine.
Bisher ungeklärt ist die Tatsache, dass Keimbahnmutationen grundsätzlich in allen Körperzellen vorhanden sind und alle Zellen auch weitere Mutationen erfahren können, Tumorentstehung allerdings nur in bestimmten Geweben des Körpers
(vor allem in derBrust und den Ovarien) beobachtet werden kann.

3.2 BRCA 1 [Hampl 1997]

Molekulargenetische Untersuchungen von Angehörigen großer Mammakarzinom-familien haben es 1990 möglich gemacht, den Genlokus 17q21 bzw. Mutationen in demselben, als einen prädisponierenden Faktor für Mamma- und Ovarialkarzinome zu identifizieren. Im Dezember 1994 gelang dann mittels der positionellen Klonierungsstrategie die Klonierung und Sequenzierung dieses Tumorsuppressorgens, das heute unter dem Namen BRCA1 bekannt geworden ist. Kopplungsuntersuchungen lassen laut dem Zentralblatt für Chirurgie [Hampl 1997] vermuten, dass Keimbahnmutationen im BRCA 1-Gen in 60 – 76 % der Familien mit einer Häufung von Mamma- und Ovarialkarzinomen und in 40 – 50 % der Familien mit mehreren Mammakarzinomen für die Erkrankung verantwortlich sind. Genetische Kopplung wurde aber nur in solchen Familien gefunden, in denen ein Mammakarzinom vor dem 45. Lebensjahr auftrat und in Familien mit gehäuft auftretenden Mamma- und Ovarialkarzinomen [Schernek 1999].
Ein statistisch signifikant gehäuftes Auftreten von Tumoren in bestimmten anderen Geweben wurde bisher allerdings nicht beobachtet [Holinski-Feder 1998].

3.2.1 Eigenschaften [Hampl 1997]

Das BRCA 1 Gen setzt sich aus 24 Exons zusammen, wovon 22 kodierend sind. Mit einer Länge von 100 Kilobasen (kb) ist es ein sehr großes und komplexes Gen mit ungewöhnlicher Struktur, das eine gesamtkodierende Sequenz von 5592 Basen-paaren aufweist [Scherneck 1999]. 21 kleine Exons in der Größe zwischen 100 und 300 Basen und ein großes Exon mit 3,4 kb bestimmen die Struktur dieser Region. Sie kodiert für eine 7,8 kb große m-RNS, die mit Hilfe der Ribosomen in ein Protein, bestehend aus 1864 Aminosäuren, übersetzt wird. Obwohl über die biologische Funktion dieses Eiweißes noch relativ wenig bekannt ist, nimmt man an, dass es in Zellproliferations- und Differenzierungsvorgänge involviert und an DNS-Reparatur- und Rekombinationsfunktionen beteiligt ist [Schernek 1999]. Diese Eigenschaften verleihen dem BRCA 1-Gen den Charakter eines Tumorsuppressorgens. Gehen diese krebshemmenden Eigenschaften zum Beispiel durch eine Mutation in der kodierenden Sequenz verloren, steht der malignen Entartung der Zelle nichts mehr im Wege.

3.2.2 Mutationen im BRCA 1 Gen

Die Frequenz von BRCA 1-Mutationen in der gesamten Bevölkerung ist unbekannt [Schernek 1999]. Sie werden aber gehäuft (12 %) bei jungen Frauen gefunden, die im Alter von 32 Jahren und darunter an Brustkrebs erkrankt sind, weniger bei Erstmanifestationen im höheren Alter (ab 50) [Schernek 1999]. Die bisher beschriebenen Mutationen sind in den meisten Fällen nicht weit verbreitet. Sehr oft kann man sie einer bestimmten Population zuordnen, innerhalb derer sie weitervererbt werden [Backe 1996]. Im Rahmen solcher Untersuchungen wurden viele verschiedene Mutationen von BRCA 1 und 2 gefunden. Der prozentuale Anteil der einzelnen Mutationen schwankt in den verschiedenen Populationen jedoch erheblich, was sich durch sogenannte ,,founder“-Mutationen erklären lässt. Diese sind vermutlich vor mehreren hundert Jahren entstanden, seither über viele Generationen weitervererbt worden und daher heute verantwortlich für viele familiär gehäuft auftretende Mammakarzinomfälle in einer Population. Das liegt auch daran, dass diese Gene bei Säugetieren einen hohen Grad von Konservierung im Rahmen der Evolution aufweisen, ohne dass Homologien zu bereits bekannten Genen existieren [Schernek 1999]. Vermutlich hat jede Population ein eigenes ,,Mutationsprofil“ für BRCA 1 und 2, denn Neumutationen in Form von Keimbahn-mutationen sind selten [Holinski-Feder 1998].
Bei Familien mit mindestens 4 Betroffenen mit Mamma- und/oder Ovarialkarzinomen ist der BRCA 1-Genort in 80 % der Fälle involviert [Holinski-Feder 1998]. In den meisten Fällen führen die Mutationen zu einer strukturellen Veränderung des Proteins, das dann inaktiv bzw. nur teilweise funktionstüchtig ist. Verschiedene Mutationen können zu unterschiedlich starker Funktionseinschränkung des gebildeten Proteins führen. Die Penetranz ist somit variabel und geht mit einer spezifischen Erkrankungswahrscheinlichkeit und auch mit einem spezifischen Tumorspektrum einher. Untersuchungen haben gezeigt, dass zum Beispiel Mutationen in den Exons 1 – 11 des BRCA 1-Gens mit abnehmender Häufigkeit mit Ovarialkarzinomen assoziiert sind [Holinski-Feder 1998].
Die derzeit bekannten über 500 diagnostizierten Mutationen sind Keimbahnmutationen, und sie ergeben in 86 % der Fälle eine Veränderung in Form eines verkürzten BRCA 1-Proteins. Mehr als 70 % aller Mutationen sind Frameshift-Mutationen, die das Leseraster auf der DNS verschieben und auf diese Weise eine Verkürzung des Proteins erreichen. Das führt zu einem gegenüber der Allgemeinbevölkerung deutlich erhöhten Risiko für Mamma- bzw. Ovarialkarzinome und zu einer geringen Risikoerhöhung für Kolon- und Prostatakarzinome. Neuere Untersuchungen zeigen auch ein erhöhtes Risiko für Brustkrebs bei Männern.
Neben den mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) gefundenen Mutationstypen innerhalb der Exons und deren flankierenden Intronbereichen gibt es auch Mutationen, die mit dieser Methode nicht nachweisbar sind. Im BRCA 1-Gen sind das vor allem Deletionen größerer Bereiche, die durch Rekombinationen in der genomischen DNS entstehen. Vermittelt werden sie durch sogenannte ,,Alu-repeats“, das sind ca. alle 4 kb vorkommende repetitive Elemente, die im menschlichen Genom enthalten sind. Diese Rekombinationen im BRCA 1-Gen, die eine Deletion im Bereich von bis zu 14 kb zur Folge hat, scheinen nicht selten zu sein
[Schernek 1999]. Daraus ergibt sich die interessante Frage, wie häufig diese Deletionen sind und ob sie möglicherweise an der Entstehung sporadischer Tumoren beteiligt sind.

3.3 BRCA 2

Bei der genetischen Analyse von Brustkrebsfamilien war sehr schnell ersichtlich, dass nicht jede als erblich eingestufte Erkrankung immer an das BRCA 1 Gen gekoppelt war. Diese Erkenntnis und das gleichzeitige Auftreten von männlichen Betroffenen führte im Jahr 1994 mit Hilfe der Kopplungsanalyse zur Lokalisation und im darauf folgenden Jahr zur Isolation eines zweiten für Mammakarzinome prädisponierenden Genortes 13q12-q13, dem heute bekannten BRCA 2-Gen [Schernek 1999]. Im Dezember 1995 gelang der Wissenschaft die Klonierung und Sequenzierung dieses DNS-Abschnitts [Hampl 1997]. Nach Schernek 1999 besteht laut aktuellen Angaben eine genetische Kopplung mit dem mutierten BRCA 2-Gen

in 32 % der Mammakarzinomfamilien, allerdings nur in 14 % der Mamma- und Ovarialkarzinomfamilien. Sehr auffällig ist die Tatsache, dass BRCA 2 besonders disponierend für Brustkrebs bei männlichen Personen ist. In 76 % der Familien, in denen männliche Betroffene auftreten, ist BRCA 2 an der Erkrankung beteiligt.

3.3.1 Eigenschaften [Hampl 1997 & Schernek 1999]

Strukturell ist das BRCA 2 Gen dem BRCA 1 sehr ähnlich. Seine 26 kodierenden Exons erstrecken sich über eine Länge von ca. 70 kb auf der genomischen DNS. Die mittlere Genregion mit dem 4932 Basenpaar (bp) großen Exon 11 und dem knapp 1000 bp großen Exon 10 bildet, ähnlich wie bei BRCA 1, den größten Teil (60 %) der kodierenden Region des BRCA 2-Gens. Das von diesem Abschnitt gebildete Protein setzt sich aus 3418 Aminosäuren zusammen, und seine Funktion ist bisher ebenso unklar wie die des BRCA 1-Proteins. Da die Analysen von Mammakarzinom-familien mit mutiertem BRCA 2-Gen und die sporadischer Tumoren eine hohe Rate an Heterozygotieverlust zeigen, wird vermutet, dass auch BRCA 2 zu den Tumorsuppressorgenen gehört. Ähnlich wie das BRCA 1-Gen weist es eine Beteiligung an DNS-Reparaturprozessen und Rekombinationsfunktionen auf.

3.3.2 Mutationen im BRCA 2-Gen [Schernek 1999]

Das Mutationsspektrum erstreckt sich im BRCA 2-Gen auf über 330 unterschiedliche Keimbahnmutationen, von denen mehr als die Hälfte nur einmal beschrieben wurde. Auch hier werden wie beim BRCA 1-Gen ,,founder“-Mutationen beschrieben. Beispielsweise wird bei 1 – 1,5 % der Ashkenazim-Juden eine 6174delT gefunden, die sogar auf 8 % bei unter 40-jährigen Erkrankten steigt. Ähnliche Beobachtungen gibt es auf Island, wo die 999del15-Mutation eine der am häufigsten auftretenden BRCA 2-Veränderungen ist, die vor allem bei Männern nachweisbar ist. (40 % aller getesteten isländischen Männer hatten diese spezifische Mutation.)

Wie beim BRCA 1 Gen sind die Mutationen über das gesamte Gen verteilt und das Mutationsprofil ähnelt sich stark. Auch hier sind die Veränderungen meistens in einer Verkürzung des Proteins begründet, das dann nur teilweise funktionstüchtig oder komplett inaktiv ist. Ebenfalls gibt es Hinweise, dass verschiedene Mutationen unterschiedliche Penetranzen für die Entstehung eines Mammakarzinoms hervorrufen. Hier haben Untersuchung belegt, dass Mutationen im Exon 11, im Gegensatz zu einer abnehmenden Häufigkeit bei BRCA 1, mit einem höheren Risiko für Ovarialtumoren einhergehen als solche in anderen Lokalisationen
[Holinski-Feder 1998].
Diese Variabilität der Penetranz bezieht sich aber nicht nur auf Unterschiede innerhalb von BRCA 1 oder BRCA 2, man kann zwischen beiden auch Vergleiche ziehen. Untersuchungen haben laut Holinski-Feder (1998) ergeben, dass zum Beispiel bei den Ashkenasim-Juden ein Prozent die Mutation BRCA 1-185delAG trägt und 1,5 % die Mutation BRCA 2-6174delT. Durch die BRCA 1-Mutation werden 43 % der Erkrankungen verursacht, durch die BRCA 2-Mutation aber nur
13 %. Rechnerisch ergibt sich daraus ein 5-fach höheres Risiko für BRCA 1-185delAG.
BRCA 2-Genmutationen sind aber im Unterschied zu denen im BRCA 1-Gen mit einem breiteren Tumorspektrum assoziiert. Handelt es sich bei BRCA 1 vor allem um Mamma- und Ovarialkarzinome, verursacht BRCA 2 zusätzlich ein gehäuftes Auftreten von Mammakarzinomen bei Männern und allgemein vermehrt Pankreas-, Kolon-, Oropharynxtumore und Lymphome [Holinski-Feder 1998].

3.4 Funktionelle Gemeinsamkeiten von BRCA 1 und 2
[Holinski-Feder 1998]

Bei Genen, die sehr groß sind und vermutlich viele Funktionen haben, ist es ziemlich kompliziert, die für die Tumorentstehung relevanten herauszufiltern. Bei BRCA 1 und 2 kommt erschwerend hinzu, dass sie in ihrer Nukleotidabfolge weder zueinander noch zu anderen Genen eine deutliche Ähnlichkeit zeigen. In jüngsten Arbeiten konnten jedoch für die Genprodukte von BRCA 1 und 2 zwei funktionelle Verwandtschaften aufgezeigt werden.
Die eine der beiden Verwandtschaften bezieht sich auf die DNS-Reparaturfunktion. Beide gebildeten Proteine können an ein Protein namens RAD51 binden, das an der Reparatur von Doppelstrangbrüchen der DNS beteiligt ist. Die entstehende Wechselwirkung zwischen RAD51 und BRCA 1 oder BRCA 2 scheint diese Reparaturfunktion zu unterstützen.
Die andere funktionelle Verwandtschaft von BRCA 1 und 2 bezieht sich auf ihre Regulationseigenschaften. Auf beiden Genprodukten konnten transkriptionsaktivierende Regionen nachgewiesen werden. Diese so genannten Transkriptionsfaktoren sind Proteine, die positiv oder negativ regulierend auf die Transkription eines oder mehrerer Gene einwirken können. Untersuchungen haben gezeigt, dass zum Beispiel Proteine des BRCA 1-Gens vermutlich auf die Zellteilung Einfluss haben, denn in vitro wirkt sich eine zelluläre Überexpression drosselnd auf die Zellteilung [Holinski-Feder 1998 & Schernek 1999]. Bei Mammakarzinom-patientinnen konnten in beiden Genen Mutationen, die zu einem Funktionsverlust führen, in den transkriptionsaktivierenden Bereichen nachgewiesen werden. In welchem Umfang diese Ausfälle an der Tumorentstehung beteiligt sind, ist noch nicht geklärt.
Auch liegen bisher nur wenige Daten über histopathologische Merkmale und Prognosen von BRCA 1- und BRCA 2-assoziierten Karzinomen vor. Eine Studie des ,,International Cancer Linkage Consortiums“ fand in der Gruppe der BRCA 1-Mutationsträger häufig medulläre und atypische medulläre Karzinome sowie Tumoren mit histologischem Grad III. Bei den BRCA 2- Mutationsträgerinnen traten hingegen invasiv ductale und invasiv lobuläre Karzinome häufiger auf.

3.5 Weitere genetische Faktoren für das Mammakarzinom

In einer kürzlich durchgeführten genetischen Analyse von Mammakarzinomfamilien mit wenigstens 4 Fällen ergab, dass etwa 16 % weder dem BRCA 1 noch dem BRCA2 Gen zugeordnet werden können. Die Daten weisen darauf hin, dass weitere genetische Prädispositionen existieren müssen (BRCA X) [Schernek 1999]. Einige davon hat man bereits entschlüsselt.

Das AT-Gen [Hampl 1997]

Das AT-Gen, das Gen für Ataxia telangiectasia, ist auf dem Chromosom 11q22-23 lokalisiert und 1995 entschlüsselt worden. Seine Länge erstreckt sich über 170 kb und beinhaltet 65 kodierende Exons mit 9168 Nukleotiden.
In Verbindung mit der seltenen autosomal rezessiv vererbten Erkrankung Ataxia telangiectasia treten homozygote Keimbahnmutationen auf. Die Anzahl heterozygoter Genträgerinnen in der Bevölkerung wird auf 1 % geschätzt und ist mit einem 5-fach erhöhten Mammakarzinomrisiko assoziiert. Weiterhin ergibt sich eine allgemeine Krebsdisposition, die sich auf unterschiedliche Tumoren beziehen kann, und eine erhöhte Radiosensitivität normaler Gewebe gegen ionisierende Strahlen.
Vermutlich sind die Keimbahnmutationen des AT-Gens für bis zu 8 % aller Mammakarzinome bei Patientinnen unter 40 Jahren verantwortlich.

Das p53-Tumorsuppressorgen [Hampl 1997 & Schernek 1999]

Das p53-Gen (teils auch als TP53 bezeichnet) ist wie BRCA 1 und 2 ebenfalls ein Tumorsuppressorgen. Es sitzt auf dem langen Arm des Chromosoms 17 (17q13), und bestehenden Keimbahnmutationen werden ebenfalls Mammakarzinomdisponierende Funktionen zugeschrieben. Diese wurden bei Frauen im Rahmen der seltenen Li-Fraumeni-Erkrankung beschrieben, bei der die Betroffenen neben Mamma-karzinomen im frühen Alter auch Hirntumoren und verschiedene Sarkome entwickeln. Nebennierentumoren und Leukämien wurden ebenfalls beobachtet. Im Gegensatz zu BRCA 1 und BRCA 2 werden p53-Mutationen in mehr als 50 % der sporadischen Brustkrebserkrankungen und anderen Tumoren gefunden. Das weist darauf hin, dass dieses Gen bei der Progression, aber auch der Disposition dieser Tumoren eine wichtige Rolle spielt. Insgesamt kommen p53 Keimbahnmutationen aber bei weniger als 1 % aller Mammakarzinome vor.

Andere genetische Faktoren

Auch bei anderen erblichen Syndromen wird ein gehäuftes Auftreten von Mammakarzinomen beobachtet. Zum Beispiel führen beim Reifensteinsyndrom
X-chromosomal gekoppelte Androgenrezeptoren zu Brustkrebs bei Männern. Bisher wurde in der Literatur aber lediglich von 3 Fällen berichtet [Hampl 1997]. Beim Cowden-Syndrom und dem Puetz-Jeghers-Syndrom wird eine ähnliche Häufung beobachtet.
Für die meisten dieser Syndrome sind Mutationen in disponierenden Genen nachgewiesen worden, die wahrscheinlich eine nur geringe Penetranz entwickeln, deren Bedeutung für das Mammakarzinom aber noch ungeklärt ist [Schernek 1999].
Eine Reihe von Untersuchungen zeigt, dass die Ausprägung eines Tumorphänotyps durch Gene mit geringer Penetranz und spezifischen genetischen Polymorphismen modifiziert werden kann.
Zu Letzteren zählen unter anderem die Gene Cytochrom P450, 1A1, Glutathion-S-Transferase-M1 und HRAS 1, auf das hier näher eingegangen werden soll.
Variationen im Protoonkogen HRAS 1 bilden wie beschrieben ebenfalls eine Prädisposition.
HRSA 1 ist eng mit einem Minisatellitenlokus gekoppelt, in dem bestimmte Allele mit verschiedenen Krebsformen assoziiert sind, unter anderem auch mit dem Mammakarzinom. Das relative Risiko von Trägerinnen dieses seltenen Allels beträgt ca. 1,7. Schätzungen besagen, dass etwa einer von elf Fällen (9 %) in der Gesamtpopulation von diesem seltenen HRAS 1 Allel hervorgerufen werden könnte. Außerdem haben Patientinnen, die dieses Allel tragen, ein zweifach höheres Ovarialkarzinomrisiko. Das ist das erste Beispiel für die Beeinflussung der Penetranz einer vererbten Genmutation durch einen modifizierenden Faktor [Hampl 1997].
Kopplungsuntersuchungen machen auch den Östrogenrezeptor zu einem weiteren Kandidaten für die Prädisposition zu Mammakarzinomen. Dieses Gen für den menschlichen Östrogenrezeptor liegt auf Chromosom Nr. 6 und kodiert für ein Protein, das aus 595 Aminosäuren besteht. Vor allem in Familien mit spät auftretendem familiären Mammakarzinom wurde dieser Östrogenrezeptor als mögliche Ursache isoliert [Hampl 1997].
Außerdem sind multiple exogene Faktoren für die Ausprägung eines Tumorphänotyps verantwortlich, die allerdings nicht hereditären Charakters sind.

Zusammenfassend sind alle hereditären Syndrome und deren Mammakarzinom disponierenden Gene in Tabelle 2 dargestellt:
Tabelle 2:


Syndrom

Gen

Lokalisation

Tumortyp


erbliches Brustkrebssyndrom (HBC)

BRCA 1
BRCA 2

17q21
13q12-13

Mamma-, Prostatakarzinome, colorektale Tumoren,
Lymphome, Melanome


erbliches Brust-Ovarial-Krebs-Syndrom (HBOC)

BRCA 2

17q21

Mamma- und Ovarialkarzinome


Li-Fraumeni-Syndrom

TP53

17q13

Mammakarzinome, Sarkome, Gehirntumoren, Leukämie


Cowden-Syndrom

PTEN (MMAC1)

10q23

Mammakarzinome, Gehirn- und Schilddrüsentumoren


Peutz-Jeghers-Syndrom

STK1

19p13

Mamma- und Ovarialkarzinome, Gastrointestinale Tumoren,


Reifenstein-Syndrom

Androgenrezeptoren

Xq11-12

Mammakarzinome


Ataxia-Telegan-giectasia-Syndrom

ATM-Gen

11q22

Mammakarzinome


Quelle: Schernek 1999

3.6 Risikoeinschätzung bei Mutationsträgerinnen [Schernek 1999]

Bei der Berechnung des Erkrankungsrisikos für betroffene Familienmitglieder, die BRCA 1-oder BRCA 2-Mutationsträgerinnen sind, werden zahlreiche Faktoren berücksichtigt wie zum Beispiel die Zahl der betroffenen Familienmitglieder, der Verwandtschaftsgrad, das Alter bei der Erkrankung, Bilateralität, das Auftreten anderer Tumoren, aber auch hormonelle Einflüsse und Umwelteinflüsse. Daraus können ungefähre Risiken berechnet werden, die mit dem Auftreten von BRCA 1- und 2-Mutationen einhergehen.
Das geschätzte Risiko einer Patientin mit einer Keimbahnmutation im BRCA 1 Gen, an Brustkrebs zu erkranken, beträgt bis zum Alter von 50 Jahren 51 %
[Hampl 1997], bis zum Alter von 70 Jahren 85 %. Auch familiär gehäuft auftretende Ovarialkarzinome sind auf eine Mutation im BRCA 1 zurückzuführen. Hier beträgt das kumulative Risiko einer Erkrankung im Alter von 50 Jahren 23 % [Hampl 1997] und im Alter von 70 Jahren 45 %. Im Gegensatz zur Gesamtbevölkerung, die mit ca. 10 % an Mamma- und ca. 1 % an Ovarialkarzinome erkrankt, ist das eine deutliche Risikosteigerung. Außerdem erleiden BRCA 1-Mutationsträgerinnen viermal häufiger einen colorektalen Tumor, und männliche Betroffene haben ein dreifach erhöhtes Risiko für Prostatakarzinome gegenüber Nichtbetroffenen. Insgesamt gesehen wird das Risiko für Zweitkarzinome bis zum 60. Lebensjahr auf 64 % geschätzt und ist damit ebenfalls gegenüber der Gesamtbevölkerung deutlich erhöht.
Die Risiken für BRCA 2-Mutationsträgerinnen gestalten sich ein wenig anders. Nach Statistiken des ,,International Breast Cancer Linkage Consortiums“ liegt das Gesamtrisiko für das Auftreten eines Mammakarzinoms bis zum 70. Lebensjahr bei 70 %. Das ist dem Risiko für BRCA 1 Träger damit relativ ähnlich. Die Wahrscheinlichkeit, an einem Ovarialkarzinom zu erkranken, liegt aber nur bei
15 – 20 % und ist damit deutlich unter dem Niveau des Risikos bei BRCA 1-Mutationen. Das Risiko für männliche Mutationsträger, an einem Mammakarzinom zu erkranken, liegt bei 5 %, was wiederum etwas höher ist als bei BRCA 1-Betroffenen und ca. 200-fach höher als in der Gesamtbevölkerung. Auch bei BRCA 2 gibt es eine Überrepräsentation für andere Tumoren wie zum Beispiel für Prostatakarzinome, Lymphome und Melanome. Insbesondere bei Pankreas- und hepatozellulären Karzinomen wurden BRCA 2-Mutationen nachgewiesen.
Diese und andere Untersuchungen haben gezeigt, dass BRCA 1- und BRCA 2-assoziierte Tumoren unterschiedliche biologisch-pathologische und klinische Eigenschaften haben, teilweise auch im Vergleich zu sporadischen Mammakarzinomen. Krankheitsverlauf und Prognose unterscheiden sich aber dennoch nicht wesentlich voneinander [Schmutzler 1998].
Nach Schernek 1999 sollten die Risiko-Zahlen allerdings mit Vorsicht zu genießen sein.

Zitat: ,,Bei der Bewertung der Risikozahlen-Angaben muss berücksichtigt werden, dass die Daten auf Untersuchungen aus Hochrisikofamilien basieren und daher möglicherweise überschätzt werden. Erste Studien an Nichtrisikofamilien ergaben dann auch, dass die oben genannten Risikozahlen relativiert werden müssen. Sie geben ein geschätztes Risiko von ca. 56 % für BRCA 1/2-Mutationsträgerinnen an, bis zum 70. Lebensjahr an MC zu erkranken. Diese Zahlen verdeutlichen, wie vorsichtig und differenziert damit, insbesondere im Hinblick auf einen BRCA 1/2-Gentest, umgegangen werden muss.“
Weiterhin muss auch bedacht werden, dass die Risikozahlen lediglich eine geschätzte Verallgemeinerung aller bisher beschriebenen Fälle sind. Schmutzler (1998) schreibt dazu, dass selbst gleiche Mutationen nicht dieselben Auswirkungen haben müssen. Hereditäre Tumorerkrankungen können im Einzelfall eine Variabilität des Manifestationsalters, der Penetranz sowie der Organspezifität zeigen. In einer Familie kann zum Beispiel eine Mutationsträgerin für Mamma- und Ovarialkarzinome früh an Brustkrebs erkranken, ihre Schwester einen Ovarialtumor entwickeln, doch die Mutter, bei der ebenfalls dieselbe Mutation festgestellt wurde, bleibt gesund. Das verdeutlicht sehr gut, dass weiteren modifizierenden Faktoren wie anderen Genen, Lebensgewohnheiten etc. maßgebliche Bedeutung zukommen muss.

3.7 Mutationsnachweis / Gentest [Schernek 1999]

Die Entschlüsselung der BRCA 1- und BRCA 2-Gensequenzen war notwendig, um die Voraussetzungen für eine präsymptomatische Mutationsanalyse zu schaffen. Diese Umstände haben ein weltweites wissenschaftliches, aber auch kommerzielles Interesse geschaffen, einen geeigneten Gentest zu etablieren. Diesem Gentest für BRCA 1 und 2 stehen aber noch zahlreiche ungelöste Probleme entgegen, die einen Einsatz als Routinemethode bzw. Screeningverfahren bisher verhindert haben.

3.7.1 Probleme

Ganz abgesehen von der Tatsache, dass es inzwischen viele verschiedene Methoden zur genetischen Testung gibt, deren Vor- und Nachteile im nächsten Kapitel abgehandelt werden, sind es vor allem grundsätzliche und allgemeine Probleme, die in den unterschiedlichen Bereichen auftauchen.
Nach wie vor existieren die bereits erwähnten Unsicherheiten bei der Risiko-abschätzung und bei der Interpretation der Mutationsdaten und Sequenzvarianten unbekannter Signifikanz sowie ihrer Assoziation mit anderen Tumortypen. Ein weiterer Streitpunkt ist die Notwendigkeit methodischer Entwicklungen zum Mutationsnachweis und die umfassenden Untersuchungen über Genotyp-Phänotyp-Korrelation. Weiter bestehen Unklarheiten über die Entwicklung und Anwendung geeigneter Beratungskonzepte für die Betroffenen, die Akzeptanz einer genetischen Beratung und vor allem der Testung in der Bevölkerung sowie der psychischen Belastung Betroffener. Nicht zuletzt gibt es noch offene Fragen im Hinblick auf die Entwicklung von Konzepten zur Früherkennung, Prophylaxe und Therapie des hereditären Mammakarzinoms. Ein Gentest für BRCA 1 und BRCA 2 sollte daher nach Expertenmeinung vorerst nur im Rahmen interdisziplinärer, multizentrischer wissenschaftlicher Studien laufen [Schernek 1999].
Nach Hampl (1997) sollte die Genanalyse ebenfalls nur an einem klar definierten Risikokollektiv nach spezifisch erarbeiteten Richtlinien und im Rahmen gut dokumentierter Studien an bestimmten Zentren durchgeführt werden. Sie sollte sich auf diejenigen Frauen konzentrieren, in deren Familie mit großer Wahrscheinlichkeit zum Beispiel eine BRCA 1-Mutation vorkommt. Die Auswahl bei manifest erkrankten Personen sollte nach den folgenden Kriterien erfolgen:
· Auftreten der Brust-/Ovarialkarzinomerkrankung vor dem 50. Lebensjahr und bei mindestens einer weiteren Verwandten, unabhängig von deren Erkrankungsalter;
· Frauen über 50 Jahre mit einer Verwandten 1. oder 2. Grades, die unter 50 an Brust- oder Eierstockkrebs erkrankt ist und
· Frauen mit mehr als einem Primärtumor.

Zur Gruppe der Risikopatientinnen bei den Nichtbetroffenen zählen laut Definition alle Patientinnen über 18 Jahre, die eine Verwandte mit nachgewiesener BRCA 1-Mutation haben. Letztlich gehört zu den Voraussetzungen für eine genetische Testung nicht nur die Erhebung einer Familienanamnese zur Einordnung in ein Risikokollektiv, sondern auch das Vorliegen einer schriftlichen Einwilligung und die Nichtdirektivität und Freiwilligkeit der Untersuchung unter Berücksichtigung des Datenschutzes.
Ein Gentest, der als anerkannte Screeningmethode eingeführt werden soll, muss möglichst schnell, sensitiv, kostengünstig und nutzerfreundlich sein. Bisher sind die technischen Anforderungen an einen BRCA 1- und 2-Mutationsnachweis sehr anspruchsvoll, kosten- und arbeitsintensiv. Das liegt unter anderem daran, dass beide Gene sehr groß sind und die bisher nachgewiesenen Mutationen sich über die gesamte kodierende Sequenz erstrecken können [Schernek].
Ein geeigneter Gentest für BRCA 1 ist unter anderem auch aus folgenden Gründen noch nicht verfügbar [Backe 1996]:
· Es gibt keine weit verbreiteten Mutationen, nach denen man suchen könnte. Direkte Mutationsnachweise bleiben auf Familienmitglieder von bereits erkrankten Personen beschränkt, bei denen eine bestimmte Mutation identifiziert und charakterisiert werden konnte.
· Es ist noch nicht möglich, harmlose Polymorphismen von Brustkrebs-relevanten Mutationen abzugrenzen.
· Die Häufigkeit von Neumutationen ist zur Zeit nicht abschätzbar.
· Die klinische Bedeutung einer individuellen Mutation hinsichtlich der Disposition zu Brust- oder Ovarialkarzinomen ist noch nicht evaluiert.

Außerdem besteht wie schon beschrieben keine Einigkeit darüber, welche Konsequenzen aus dem Nachweis oder Ausschluss einer Mutation in einer Brustkrebsfamilie zu ziehen sind. Welche therapeutische Relevanz hat ein positiver Mutationsnachweis für eine asymptomatische Patientin aus einer Brustkrebsfamilie? Derzeit realisierbare Konzepte beginnen bei der regelmäßigen lebenslangen Kontrolle, mit der schon in jungen Jahren angefangen werden sollte. Sie setzt sich zusammen aus gründlichem Abtasten beider Mammae, der Mammographie, der Mammasonographie, der Kontrolle der Tumormarker und der Vaginalsonographie zur Beurteilung der Ovarien. Weiterhin ist eine präventive antihormonelle Therapie mit Tamoxifen möglich und nicht zuletzt die prophylaktische Mastektomie beiderseits mit Brustaufbau bei Patientinnen mit einem nahezu 90 %igen Brustkrebsrisiko bis zum Lebensende. Letzteres Vorgehen ist sehr radikal und für Betroffene eine schwerwiegende Entscheidung. Aufgrund der fehlenden Erfahrung und der oben genannten Unsicherheiten über klinische Daten (Korrelation von Genotyp und Phänotyp, Zeitpunkt des Auftretens des Karzinoms, Penetranz einer bestimmten Mutation) ist es daher nicht gerechtfertigt.
Eine weitere sehr wichtige Frage darf ebenfalls nicht außer Acht gelassen werden:
Welche psychischen Konsequenzen hat die Feststellung einer solchen Mutation für die Betroffenen? Da diese Belastungssituation unter gar keinen Umständen unterschätzt werden darf, wird sie in Kapitel 3 dieser Arbeit ausführlich behandelt werden.
Das Ziel einer solchen angestrebten Genstudie ist letztendlich die Gewinnung wissenschaftlicher Erkenntnisse und die Schaffung einer Basis für die Entscheidung, ob und in welchem Umfang in Zukunft ein Mammakarzinomgentest in der medizinischen Praxis angeboten werden kann [Hampl 1997]. Dabei sollte man auch bedenken, dass ein solches Screening nicht nur mögliche Genträgerinnen identifiziert, die fortan einer starken psychischen Belastung ausgesetzt sind und einem geeigneten Vorsorgeprogramm zugeführt werden sollten. Mit ihm können auch Familienangehörige gefunden werden, die diese Mutationen nicht aufweisen und somit nicht das hohe Risiko für Mamma- und

BACKE J., Mulfinger L., ,,Untersuchungsmöglichkeiten beim familiären Mamma- und Ovarialkarzinom“ In: Krankenpflege Journal, 34, 1996, 440 – 445

BECK T., Knapstein P., Kreienberg R., Das Mammakarzinom: interdisziplinäre
Diagnostik, Therapie und Nachsorge, Ferdinant Enke Verlag, 1994

DECRUYENAERE M., Evers-Kiebooms G., Claes E., Denayer L., Welkenhuysen M., Legius E., Demyttenaere K., ,,Psychosocial Aspekts of Familial Breast and Ovarian Cancer: Psychological Guidelines for Genetik Testing“
In: Disease Markers, 15, 1999, 152 – 153

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